JTO发表 | 中国首个三代EGFR-TKI首次人体试验结果发布，使用燃石医学朗清探索耐药机制
发布时间：2019-08-26

Highlight

 

  • 2018年4月，JTO在线发表了中山大学附属肿瘤医院张力教授关于AC0010的研究，这是第一个来自中国的三代EGFR-TKI新药的首次人体临床试验结果：在接受AC0010≥350 mg/天的剂量级治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达到了50%。
  • 该研究使用燃石医学朗清®产品探索了AC0010的耐药机制为BRAF_V600E突变、ROS1融合、MET扩增、ERBB2扩增等，同时检测的T790M基因也显示，AC0010可以全程抑制EGFR-T790M的活性。

 

随着机制研究的深入和NGS的临床应用，我们发现许多NSCLC患者携带致癌基因驱动突变，可以通过基因检测的手段鉴定出治疗靶点，与传统的化疗方法相比，增加了治疗选择、改善了生存质量且提高了安全性。

 

在亚洲，30%-40%的NSCLC患者有EGFR突变（非亚洲患者为10%-20%），吉非替尼、厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的上市显著提高了这部分患者肿瘤应答率和无进展生存期（PFS）。然而，患者最终都会对一代EGFR-TKIs产生获得性耐药，其中50%-60%的患者出现了20号外显子的EGFR-T790M突变，目前在药物研发领域，针对该位点的三代EGFR-TKI抑制剂的研发已经进入了群雄逐鹿阶段。

 

本文所介绍的由中山大学附属肿瘤医院张力教授发表于Journal of Thoracic Oncology（IF：10.336）研究，正是第一个来自中国的三代EGFR-TKI新药AC0010（艾维替尼）的首次人体临床试验结果。AC0010为我国自主研发的第三代EGFR抑制剂，已于2018年6月在中国递交NDA申请，8月获得NMPA优先审批资格。

 

 

AC0010是一种基于吡咯并嘧啶的不可逆EGFR抑制剂，其结构与基于嘧啶的Osimertinib不同。临床前研究表明，AC0010可以选择性抑制EGFR-T790M活性，同时不影响野生型EGFR，这有力支持了将AC0010作为新的第三代EGFR-TKI来使用。

 

 

该研究入组了52例18-75岁之间的晚期/复发的NSCLC患者，这些患者都在一线EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼/伊可替尼）治疗后出现继发性耐药和疾病进展，87%的患者出现EGFR-T790M突变。试验设置了9个剂量坡度：50mg，Qd；100mg，Qd；200mg，Qd； 350mg，Qd； 175mg，Bid； 250mg，Bid； 550mg，Qd； 300mg，Bid； 200mg，Tid（Qd, once daily; Bid, twice daily; Tid, thrice daily； 具体见上图）。

 

研究结果

 

  • 不良反应

 

 

在这些患者中，最常见的不良反应是腹泻(75%)、皮疹(48%)、丙氨酸转氨酶升高(44%)和天冬氨酸转氨酶升高(38%)，中位持续时间为腹泻4天，皮疹23天，转氨酶水平升高16天。在转氨酶水平升高的病例中，大多数(74%)为一级或二级，持续时间短暂且78%的患者在30天内未经相关治疗就痊愈了。10名患者(19%)出现3级或以上怀疑与药物有关的不良反应，但整体安全性值得欣慰。

 

  • II期临床推荐剂量

 

 

在100-550mg剂量范围内，AC0010的药物代谢动力学与药物剂量成比例关系，中位血浆半衰期为8小时左右，单次给药350mg达到饱和，每日两/三次给药比每日一次给药提供更高的AUC和Cdrop。基于药代动力学分析结果，AC0010的II期临床推荐剂量建议每日给药2次，每次药300mg。

 

  • 疗效

 

 

该试验试验的总体有效率（ORR）为36.5%(19例)，疾病控制率（DCR）为75.0%(39例)，13例患者(25%)出现疾病进展(2例无法评估)，34例患者(65.4%)肿瘤负荷减轻。每日用药≥350mg的患者ORR可以达到50%，每日两次或三次给药组的ORR高于每日一次给药组(ORR分别为52.4%、50.0%和44.4%)，且T790M突变患者的ORR显著高于无T790M突变的患者。

 

耐药性探索

 

该研究使用燃石医学朗清®panel探索了AC0010的耐药机制，朗清®包括168个基因，其中63个基因与肺癌发生发展生物学原理及个性化治疗方案高度相关，105个基因在肺癌中频发突变，并经过Adelos、Benefit等多个大型临床实战验证，能确保检测结果的准确可靠。

 

 

这个分析纳入了17例出现获得性耐药的患者（获得性耐药定义为治疗中达PR或SD≥6个月后出现进展），这些患者最佳疗效评估（PR或SD）时T790M丰度显著低于基线。因为PD时T790M丰度并无反弹，提示AC0010可以全程抑制T790M活性，对T790M具有特异性。NGS结果也显示，BRAF_V600E突变、ROS1融合、MET扩增、ERBB2扩增等均为AC0010耐药的机制，未发现EGFR C797S突变。

 

小结

 

2015年11月，AZ的Osimertinib以极佳的II期临床数据获FDA批准，成为全球第一个治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC的药物，现在全球针对该位点，处于活跃状态的、I期临床之后的在研药物多达十余个，在如此激烈的竞争下AC0010的表现着实让国人欣慰。目前，AC0010已于2018年8月获得优先审批资格，相信未来可以为许多一代EGFR-TKI耐药的患者带去新的治疗选择。

 

全面耐药机制的探寻依赖于采用规范且准确的NGS技术，燃石医学一直持着极其严谨、负责的态度参与本次研究，未来我们将继续携手临床专家和药物研发机构，提供国际领先的NGS检测技术，让更精准、全面的基因突变信息服务于中国的肿瘤患者。